Sildenafil: Tác dụng, Chỉ định, Cách dùng, Tác dụng phụ

Tổng quan về Sildenafil

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Sildenafil là một thuốc điều trị rối loạn cương dương nổi tiếng và được sử dụng phổ biến của hãng dược phẩm đa quốc gia Pfizer. Biệt dược nổi tiếng và được bán chạy nhất của nó là Viagra. Đây là một trong những loại thuốc mang lại doanh thu cao nhất cho Pfizer.

Ban đầu Sildenafil được nghiên cứu để điều trị tăng huyết áp động mạch phổi và đau thắt ngực. Tuy nhiên, trong thử nghiệm lâm sàng pha 1, thuốc chỉ cho thấy tác dụng điều trị hạn chế. Thay vào đó, các bệnh nhân lại báo cáo tác dụng phụ gây cương cứng dương vật rõ rệt. Do vậy, Pfizer đã chuyển hướng nghiên cứu Sildenafil sang điều trị rối loạn cương dương. Sildenafil được cấp bằng sáng chế năm 1996 và chỉ sau 2 năm, ngày 27/03/1998, nó đã trở thành thuốc điều trị rối loạn cương dương đường uống đầu tiên được chấp thuận tại Hoa Kỳ. Hiện tại, Viagra là thuốc bị làm giả nhiều nhất trên thế giới.

Cấu trúc hóa học

Dược lý học

Dược lực học

Cơ chế sinh lý của sự cương dương liên quan đến giải phóng nitric oxide (NO) trong thể hang khi có kích thích tình dục. NO sau đó hoạt hóa enzyme guanylate cyclase (GC), làm tăng nồng độ guanosine monophosphate vòng (cGMP) nội bào, gây giãn cơ trơn trong thể hang và làm máu chảy vào nhiều, khiến dương vật cương cứng.

Sildenafil ức chế mạnh và chọn lọc phosphodiesterase type 5 (PDE-5) đặc hiệu cGMP trong thể hang, ở đây enzyme này chịu trách nhiệm giáng hóa cGMP. Khi con đường NO/cGMP được hoạt hóa bởi kích thích tình dục, ức chế PDE-5 bởi Sildenafil làm tăng nồng độ cGMP trong thể hang, từ đó gây giãn cơ trơn khiến máu chảy vào thể hang nhiều hơn và duy trì sự cương cứng lâu hơn.

Như vậy cần phải có kích thích tình dục để Sildenafil thể hiện được tác dụng dược lý của nó.

Dược động học

• Hấp thu: Thuốc được hấp thu nhanh khi uống. Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu là 30-120 phút, trung bình 60 phút khi dùng thuốc với dạ dày rỗng. Sinh khả dụng tuyệt đối là 41% (25-63%).
• Phân bố: Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định là 105 L. Sildenafil là chất chuyển hóa của nó liên kết với protein huyết tương 96%.
• Chuyển hóa: Sildenafil được chuyển hóa ở gan chủ yếu qua CYP3A4 và một phần nhỏ qua CYP2C9. Chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn là dẫn chất N-desmethyl. Chất này có tính chọn lọc với PDE-5 tương tự Sildenafil và hiệu lực in vitro bằng 50% thuốc mẹ. Chất chuyển hóa N-desmethyl được chuyển hóa thêm, với thời gian bán hủy cuối cùng khoảng 4 giờ.
• Thải trừ: Tổng thanh thải toàn cơ thể là 41 L/giờ, thời gian bán hủy pha cuối là 3-5 giờ. Sildenafil được bài xuất dưới dạng chất chuyển hóa chủ yếu qua phân (80% liều) và một phần nhỏ qua nước tiểu (13% liều).

Tác dụng – Chỉ định

Thuốc có tác dụng kéo dài thời gian cương cứng dương vật.

Chỉ định: Rối loạn cương dương. Để thuốc đạt hiệu quả, cần phải có kích thích tình dục.

Cách dùng – Liều dùng

Thuốc được sử dụng theo đường uống trước khi quan hệ tình dục.

Liều khuyến cáo: 50 mg trước quan hệ tình dục 1 giờ. Tùy theo hiệu quả và khả năng dung nạp và thuốc có thể được tăng liều lên 100 mg hoặc giảm xuống 25 mg. Liều tối đa khuyến cáo: 100 mg. Tần suất dùng thuốc tối đa: 1 lần/ngày. Dùng thuốc cùng với thức ăn có thể làm cho thời gian khởi phát tác dụng chậm hơn.

Tác dụng không mong muốn

• Rất thường gặp (≥ 10%): Đau đầu.
• Thường gặp (≥ 1% và < 10%): Chóng mặt, nhìn mờ, đỏ bừng, nghẹt mũi, buồn nôn, khó tiêu.
• Không thường gặp (≥ 0.1% và < 1%): Viêm mũi, phản ứng quá mẫn, buồn ngủ, giảm cảm giác, rối loạn bài tiết nước mắt, tăng nhãn áp, viêm kết mạc, ù tai, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, tăng hoặc hạ huyết áp, chảy máu cam, trào ngược dạ dày – thực quản, nôn mửa, khô miệng, phát ban, đau cơ, đái máu, mệt mỏi, đau ngực, cảm giác nóng.
• Hiếm gặp (≥ 0.01% và < 0.1%): Tai biến mạch máu não, cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua (TIA), co giật, ngất, NAION, tắc mạch máu võng mạc, xuất huyết võng mạc, tăng nhãn áp, giảm thị lực, cận thị, giãn đồng tử, phù nề mắt, sưng và kích ứng mắt, điếc, đau họng, phù nề mũi, khô mũi, giảm cảm giác miệng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN), chảy máu dương vật, cương đau dương vật, có máu trong tinh dịch, tăng cương cứng, cáu kỉnh.

Chống chỉ định

• Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào khác của thuốc.
• Phối hợp với các nitrate hữu cơ (ví dụ: Nitroglycerine).
• Phối hợp với các chất kích thích guanylate cyclase (ví dụ: Riociguat).
• Sử dụng ở các nam giới mà hoạt động tình dục là không phù hợp (ví dụ: bệnh nhân có rối loạn tim mạch nghiêm trọng như đau thắt ngực không ổn định hoặc suy tim nặng).
• Bệnh nhân bị mất thị lực một mắt do bệnh thần kinh thị giác do thiếu máu cục bộ vùng trước không do động mạch (NAION), bất kể tình trạng bệnh này có liên quan đến sử dụng chất ức chế PDE-5 trước đó hay không.
• Bệnh nhân suy gan nặng, huyết áp thấp (< 90/50 mmHg), tiền sử đột quỵ hoặc nhồi máu cơ tim gần đây và rối loạn võng mạc thoái hóa di truyền đã biết như viêm võng mạc sắc tố (một tỷ lệ nhỏ các bệnh nhân này bị rối loạn di truyền phosphodiesterase võng mạc).

Tương tác thuốc

• Phối hợp Sildenafil với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh như Ketoconazole, Erythromycin, Cimetidine: Thanh thải của Sildenafil giảm. Khi sử dụng phối hợp này, cân nhắc liều khởi đầu Sildenafil 25 mg.
• Khi phối hợp Sildenafil với Ritonavir 500 mg 2 lần/ngày (một chất ức chế CYP3A4 rất mạnh), nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của Sildenafil tăng 300% (4 lần) và diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 1000% (11 lần). Không nên sử dụng đồng thời Sildenafil và Ritonavir.
• Phối hợp Sildenafil với các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh như Rifampin, Phenobarbital: Nồng độ Sildenafil trong huyết tương giảm mạnh và có thể làm giảm tác dụng của thuốc. Có thể cân nhắc liều khởi đầu cao hơn khi sử dụng phối hợp này.
• Phối hợp với nitrate hữu cơ như Nitroglycerine: Tác dụng hạ huyết áp của nitrate được tăng cường do hiệp đồng tác dụng giãn mạch và có thể gây nguy hiểm đến tính mạng. Không sử dụng phối hợp này.
• Phối hợp với chất kích thích guanylate cyclase như Riociguat: Tác dụng hạ huyết áp của Sildenafil được tăng cường. Không phối hợp chất kích thích guanylate cyclase với tất cả các thuốc ức chế PDE-5, bao gồm Sildenafil.
• Phối hợp với thuốc chẹn α giao cảm: Tăng nguy cơ hạ huyết áp triệu chứng ở những bệnh nhân nhạy cảm. Chỉ sử dụng phối hợp này khi bệnh nhân đã được điều trị ổn định bằng thuốc chẹn α. Ngoài ra, nên cân nhắc liều khởi đầu 25 mg.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

• Trước khi bắt đầu điều trị bằng Sildenafil, nên đánh giá nguy cơ tim mạch của bệnh nhân. Sildenafil có khả năng gây hạ huyết áp nhẹ và thoáng qua. Bác sĩ cần đánh giá cẩn thận xem liệu bệnh nhân có một số tình trạng cơ bản có thể bị ảnh hưởng xấu bởi tác dụng giãn mạch như vậy hay không, đặc biệt là khi kết hợp với hoạt động tình dục. Những bệnh nhân có tăng sự nhạy cảm với thuốc giãn mạch bao gồm những bệnh nhân bị tắc nghẽn đường máu ra khỏi thất trái (ví dụ: tắc nghẽn động mạch chủ, bệnh cơ tim tắc nghẽn phì đại), hoặc mắc hội chứng teo đa hệ thống hiếm gặp được biểu hiện như khả năng kiểm soát huyết áp của hệ thần kinh thực vật bị suy giảm nghiêm trọng.
• Sildenafil làm tăng tác dụng hạ huyết áp của nitrate hữu cơ, có thể dẫn đến các biến cố tim mạch nghiêm trọng như nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, đột tử do tim, loạn nhịp thất, xuất huyết não, cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua (TIA), hạ huyết áp quá mức. Hầu hết các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch trước đó.
• Cương đau dương vật: Thận trọng khi sử dụng Sildenafil ở những bệnh nhân có biến dạng giải phẫu dương vật như xơ hóa thể hang hoặc bệnh Peyronie, hoặc ở những bệnh nhân có các tình trạng có thể dẫn đến cương đau dương vật (ví dụ: thiếu máu hồng cầu hình liềm, đa u tủy xương hoặc bệnh bạch cầu).

Nếu tình trạng cương cứng xảy ra trên 4 giờ, bệnh nhân nên tìm kiếm sự giúp đỡ về mặt y tế ngay lập tức. Nếu không được điều trị kịp thời, dương vật của bệnh nhân có thể bị tổn thương và mất khả năng cương cứng vĩnh viễn.

• Không khuyến khích sử dụng đồng thời Sildenafil với các thuốc ức chế PDE-5 khác.
• Ảnh hưởng đến thị lực: NAION đã được báo cáo liên quan đến Sildenafil cũng như các chất ức chế PDE-5 khác. Trong trường hợp có bất kỳ bất thường thị giác nào trong quá trình sử dụng, bệnh nhân nên ngừng Sildenafil và hỏi ý kiến bác sĩ ngay lập tức.
• Phối hợp Sildenafil với thuốc chẹn α giao cảm có thể dẫn đến hạ huyết áp triệu chứng ở một số bệnh nhân nhạy cảm. Điều này rất có thể xảy ra sau 4 giờ dùng Sildenafil. Bệnh nhân cần được điều trị ổn định bằng thuốc chẹn α trước khi sử dụng Sildenafil và khởi đầu với liều thấp (25 mg).
• Sildenafil làm tăng tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Natri nitroprusside in vitro. Không có thông tin an toàn về sử dụng Sildenafil ở bệnh nhân rối loạn chảy máu hoặc loét dạ dày – tá tràng thể hoạt động. Đánh giá lợi ích – nguy cơ cẩn thận trước khi sử dụng thuốc.
• Một số chế phẩm có chứa lactose và có thể không phù hợp với các bệnh nhân không dung nạp lactose, galactose hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

Sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt

Phụ nữ có thai và đang cho con bú: Sildenafil không được chỉ định cho phụ nữ.

Người cao tuổi: Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi).

Trẻ em: Không sử dụng Sildenafil cho trẻ em < 18 tuổi.

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (thanh thải creatinine [CrCl] 30-80 mL/phút). Ở bệnh nhân suy thận nặng (CrCl < 30 mL/phút), nên sử dụng liều khởi đầu 25 mg. Dựa trên hiệu quả và khả năng dung nạp, có thể tăng liều lên đến 50 hoặc 100 mg.

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Ở bệnh nhân suy gan, xơ gan, nên cân nhắc liều khởi đầu 25 mg. Dựa trên hiệu quả và khả năng dung nạp, có thể tăng liều lên đến 50 hoặc 100 mg.

Sildenafil có thể ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc do thuốc có thể gây ra chóng mặt hoặc thay đổi thị lực.

Một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm đánh giá Sildenafil trong điều trị rối loạn cương dương ở bệnh nhân tổn thương tủy sống cho kết luận: Sildenafil là thuốc điều trị hiệu quả và dung nạp tốt ở các đối tượng bệnh nhân này.

Phân tích gộp và đánh giá hệ thống hiệu lực và an toàn của Sildenafil trong điều trị rối loạn cương dương ở nam giới đưa ra kết luận: Sildenafil giúp cải thiện chức năng cương dương và thường được dung nạp tốt. Đáp ứng điều trị dường như khác nhau giữa các phân nhóm bệnh nhân, mặc dù Sildenafil có hiệu lực cao hơn giả dược ở tất cả các phân nhóm được đánh giá.

Tài liệu tham khảo

Giuliano F, Hultling C, El Masry WS, Smith MD, Osterloh IH, Orr M, Maytom M. Randomized trial of sildenafil for the treatment of erectile dysfunction in spinal cord injury. Sildenafil Study Group. Ann Neurol. 1999 Jul; 46(1): 15-21. doi: 10.1002/1531-8249(199907)46:1<15::aid-ana5>3.0.co;2-u.

Available from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/1531-8249%28199907%2946%3A1%3C15%3A%3AAID-ANA5%3E3.0.CO%3B2-U

Fink HA, Mac Donald R, Rutks IR, Nelson DB, Wilt TJ. Sildenafil for Male Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-analysis. Arch Intern Med. 2002; 162(12): 1349–1360. doi:10.1001/archinte.162.12.1349.

Available from https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/211714

Xem thêm:

Esomeprazole: Tác dụng, Chỉ định, Cách dùng, Tác dụng phụ

Captopril: Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ