Esomeprazole: Tác dụng, Chỉ định, Cách dùng, Tác dụng phụ

Tổng quan về Esomeprazole

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Esomeprazole là một thuốc ức chế bơm proton (PPIs) được sử dụng phổ biến. Thuốc là một sản phẩm của AstraZeneca, được cấp bằng sáng chế năm 1993 và được sử dụng trong lĩnh vực y tế từ năm 2000. Biệt dược gốc của nó là Nexium. Hiện tại Esomeprazole đã hết hạn bảo hộ độc quyền và đã được tiếp thị dưới dạng thuốc generic.

Về bản chất, Esomeprazole chỉ là một đồng phân đối quang (dạng S) của Omeprazole – thuốc ức chế bơm proton đầu tiên đã rất thành công. Đã có nhiều tranh cãi xung quanh việc AstraZeneca tạo ra loại thuốc này và cố gắng tiếp thị nó. Nhiều nhà phê bình cho rằng đây chỉ là một hình thức “làm mới lại” bằng sáng chế của Omeprazole, cố gắng kéo dài thời gian độc quyền sản phẩm. AstraZeneca cũng thường xuyên tiếp thị cho các bác sĩ rằng Esomeprazole hiệu quả hơn Omeprazole. Việc tiếp thị mạnh Nexium của công ty cũng bị chỉ trích là gây ra nhiều gánh nặng cho bệnh nhân cũng như hệ thống bảo hiểm y tế.

Cấu trúc hóa học

Esomeprazole có cấu trúc hóa học tương tự như Omeprazole. Tuy nhiên, nếu như Omeprazole là dạng hỗn hợp racemic (tỷ lệ đồng phân R : đồng phân S = 1 : 1) thì Esomeprazole hoàn toàn là dạng đồng phân S.

Dược lý học

Dược lực học

Esomeprazole là một thuốc ức chế bơm proton, có bản chất là một tiền thuốc và sẽ được chuyển thành dạng hoạt động khi pH môi trường xung quanh không vượt quá 5. Dạng hoạt động của nó là sulfenamide (đã được proton hóa) và có thể đi qua màng tế bào vào trong bào tương (Esomeprazole không làm được điều này). Tại đây nó ức chế sự bài tiết acid của các tế bào thành (hay tế bào viền) dạ dày bằng cách ức chế enzyme H+/K+-ATPase (bơm proton). Sự ức chế này là không hồi phục do phân tử thuốc liên kết với enzyme này bằng liên kết cộng hóa trị bền vững qua nguyên tử lưu huỳnh (S). Do vậy, một khi đã bị ức chế, enzyme coi như bị “hỏng” và cơ thể cần tổng hợp ra enzyme mới thay thế. Chỉ những enzyme ở trong trạng thái hoạt động mới bị ức chế (enzyme trong trạng thái nghỉ không bị ảnh hưởng). Đó là lý do tại sao cần dùng thuốc trước bữa ăn, bởi đây là thời điểm có nhiều bơm proton hoạt động nhất.

Sau 3-5 ngày dùng thuốc, tác dụng ức chế tiết acid dạ dày của thuốc đạt tối đa. Sau 3-5 ngừng thuốc, độ pH của acid dạ dày mới trở lại bình thường (do sự ức chế bơm proton không hồi phục của nó). Ngoài ra, do thuốc không bền trong acid dạ dày, tất cả các PPIs đều được bào chế dưới dạng viên hoặc pellet bao tan trong ruột.

Dược động học

• Hấp thu: Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, với thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 1-2 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối là 64% sau một liều duy nhất 40 mg và tăng lên 89% với liều lặp lại hàng ngày. Với liều 20 mg, các con số tương ứng là 50% và 68%. Dùng thuốc cùng thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc.
• Phân bố: Ở trạng thái ổn định, thế tích phân bố biểu kiến ở người tình nguyện khỏe mạnh là 0.22 L/kg. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương là 97%.
• Chuyển hóa: Esomeprazole được chuyển hóa hoàn toàn bởi hệ thống cytochrome P450 (CYP450) của gan. Enzyme chính chịu trách nhiệm chuyển hóa Esomeprazole có tính đa hình di truyền. Các chất chuyển hóa của thuốc qua CYP2C19 là hydroxy và desmethyl, trong khi chất chuyển hóa của thuốc qua CYP3A4 là dẫn chất sulfone.
• Thải trừ (chỉ áp dụng cho những người có enzyme CYP2C19 chức năng): Esomeprazole có thời gian bán thải (t1/2) ngắn, khoảng 1.3 giờ sau khi dùng liều lặp lại 1 lần/ngày. Thanh thải huyết tương toàn phần khoảng 17 L/h sau một liều duy nhất và 9 L/h sau liều lặp lại. Gần 80% liều được bài xuất dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính qua nước tiểu (dưới 1% dưới dạng không đổi) và phần còn lại được bài xuất qua phân.
• Đa hình di truyền CYP2C19: Có khoảng 2.9 ± 1.5% dân số thiếu enzyme CYP2C19 chức năng. Những người này gọi là kiểu hình chuyển hóa kém. Ở những đối tượng này, sau khi dùng liều 40 mg 1 lần/ngày lặp lại hàng ngày, diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình cao hơn 100% so với những đối tượng có enzyme CYP2C19 chức năng bình thường. Nồng độ đỉnh (Cmax) trung bình trong huyết tương tăng 60%. Nhưng những điều này không có ý nghĩa lâm sàng với việc sử dụng Esomeprazole.
• Ảnh hưởng của giới tính: Sau một liều Esomeprazole 40 mg duy nhất, AUC trung bình ở nữ giới cao hơn 30% so với nam giới. Không có sự khác biệt về giới tính khi dùng liều lặp lại hàng ngày và phát hiện này không có ý nghĩa trên lâm sàng.
• Bệnh nhân suy gan: Chuyển hóa Esomeprazole ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ hoặc trung bình có thể giảm. Ở những bệnh nhân suy giảm chức năng gan nặng, tốc độ chuyển hóa Esomeprazole giảm và AUC của thuốc có thể tăng tới 2 lần.
• Bệnh nhân suy thận: Không có nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân có suy giảm chức năng thận. Về lý thuyết, thận chỉ bài xuất các chất chuyển hóa của Esomeprazole chứ không phải Esomeprazole, nên dự kiến sự chuyển hóa của thuốc này sẽ không bị ảnh hưởng ở các đối tượng bệnh nhân này.

Tác dụng – Chỉ định

Thuốc có tác dụng ức chế bài tiết acid dạ dày.

Các chỉ định của Esomeprazole bao gồm:

Người trưởng thành và trẻ vị thành niên ≥ 12 tuổi:

• Bệnh lý trào ngược dạ dày – thực quản (GERD): điều trị viêm thực quản trào ngược bào mòn, sử dụng lâu dài ở bệnh nhân viêm thực quản đã lành để dự phòng tái phát và điều trị triệu chứng của GERD.

• Phối hợp với kháng sinh trong loét dạ dày – tá tràng do Helicobacter pylori: điều trị chữa lành vết loét và dự phòng tái phát loét.

Người trưởng thành:

• Bệnh nhân đang điều trị bằng các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): điều trị chữa lành vết loét và dự phòng loét ở bệnh nhân có nguy cơ.
• Hội chứng Zollinger – Ellison.

Cách dùng – Liều dùng

Thuốc được dùng theo đường uống hoặc đôi khi là đường tiêm. Với dạng bào chế viên đường uống, không nhai, cắn, bẻ hay nghiền thuốc và cần nuốt nguyên viên. Trong một số trường hợp khó nuốt, thuốc được bào chế dưới dạng viên chứa nhiều pellet nhỏ bao tan trong ruột để thuận tiện cho bệnh nhân. Dùng thuốc trước bữa ăn (khi dạ dày rỗng) từ 30 phút đến 1 giờ.

Liều dùng:

Người trưởng thành:

GERD:

• Viêm thực quản trào ngược bào mòn: 40 mg 1 lần/ngày trong 4 tuần. Khuyến cáo điều trị thêm 4 tuần nếu viêm thực quản chưa lành hoặc các triệu chứng dai dẳng.
• Sử dụng lâu dài ở bệnh nhân viêm thực quản đã lành để dự phòng tái phát: 20 mg 1 lần/ngày.
• Điều trị triệu chứng của GERD: 20 mg 1 lần/ngày (không có viêm thực quản). Nếu các triệu chứng không hết sau 4 tuần điều trị, bệnh nhân cần được xem xét lại. Nếu các triệu chứng hết, kiểm soát các triệu chứng sau đó với liều 20 mg 1 lần/ngày hàng ngày hoặc dùng khi cần (chế độ liều dùng thuốc khi cần [as needed] không được khuyến cáo nếu bệnh nhân đang sử dụng NSAIDs và có nguy cơ tiến triển loét dạ dày – tá tràng).

Phối hợp với kháng sinh trong loét dạ dày – tá tràng do H. pylori: 20 mg 2 lần/ngày.

Bệnh nhân đang điều trị bằng các NSAIDs: 20 mg 1 lần/ngày. Thời gian cần thiết để có thể chữa lành vết loét do NSAIDs là 4-8 tuần.

Hội chứng Zollinger – Ellison: Liều khởi đầu 40 mg 2 lần/ngày. Liều sau đó được điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng. Phần lớn các trường hợp có thể được kiểm soát với liều 80-160 mg/ngày.

Trẻ vị thành niên ≥ 12 tuổi:

GERD: Tương tự như người trưởng thành.

Phối hợp với kháng sinh trong loét dạ dày – tá tràng do H. pylori: Tương tự như người trưởng thành.

Tác dụng không mong muốn

• Các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất là đau đầu, đau bụng, tiêu chảy và buồn nôn.

• Các độc tính trên hệ tạo máu như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt hiếm gặp.
• Các phản ứng dị ứng như phù mạch và phản ứng phản vệ hiếm gặp. Hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng Lyell rất hiếm gặp.
• Hạ natri máu hiếm gặp. Không rõ về tỷ lệ hạ magnesi máu và hạn calci máu.
• Các rối loạn tâm thần như kích động, lú lẫn, trầm cảm và ảo giác hiếm gặp.
• Chóng mặt không phổ biến. Nhìn mờ hiếm gặp.
• Co thắt phế quản, nhiễm nấm Candida tiêu hóa hiếm gặp.
• Không rõ tỷ lệ của viêm đại tràng vi thể.
• Viêm gan, suy gan hiếm gặp. Tăng men gan không phổ biến.
• Không rõ tỷ lệ của lupus ban đỏ da bán cấp (SCLE).
• Đau khớp, đau cơ, yếu cơ hiếm gặp. Gãy xương hông, cổ tay hoặc cột sống không phổ biến.

Chống chỉ định

• Quá mẫn cảm với các dẫn chất thế benzimidazole hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Dùng đồng thời với Nelfinavir.

Tương tác thuốc

Phối hợp Esomeprazole với Clopidogrel có thể làm giảm tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Clopidogrel do Esomeprazole có khả năng ức chế enzyme gan CYP2C19, đây cũng đồng thời là enzyme chịu trách nhiệm chuyển hóa Clopidogrel thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Trong trường hợp này, nên sử dụng một thuốc ức chế kết tập tiểu cầu khác không bị chuyển hóa qua CYP2C19 (Aspirin, Prasugrel, Ticagrelor) hoặc thay thế Esomeprazole thành Rabeprazole do thuốc này không ức chế CYP2C19. Một số thuốc khác cũng chuyển hóa qua CYP2C19 và bị ảnh hưởng bởi Esomeprazole là Diazepam, Citalopram, Imipramine, Clomipramine, Phenytoin… Nồng độ các thuốc này trong huyết tương có thể tăng lên khi phối hợp với Esomeprazole và có thể đòi hỏi hiệu chỉnh liều.

Phối hợp với các thuốc ức chế protease (PIs): pH dạ dày tăng có thể làm thay đổi sự hấp thu các thuốc này. Cơ chế khác có thể là thông qua sự ức chế CYP2C19. Không khuyến cáo dùng đồng thời Esomeprazole và Atazanavir và chống chỉ định phối hợp Esomeprazole và Nelfinavir.

Phối hợp với Methotrexate: Nồng độ Methotrexate trong huyết tương đã được báo cáo tăng ở một số bệnh nhân dùng Esomeprazole. Khi sử dụng Methotrexate liều cao, có thể cân nhắc dừng Esomeprazole.

Esomeprazole làm tăng nồng độ của Tacrolimus trong huyết thanh. Theo dõi nồng độ Tacrolimus cũng như chức năng thận (thông qua thanh thải creatinine) và hiệu chỉnh liều nếu cần.

Esomeprazole làm thay đổi hấp thu của một số thuốc có sự hấp thu phụ thuộc vào pH acid dạ dày như hấp thu Ketoconazole, Itraconazole và Erlotinib giảm, trong khi hấp thu Digoxin lại tăng. Trong khi các thuốc bị giảm hấp thu có khả năng cao bị giảm tác dụng, sự hấp thu Digoxin tăng lên có thể làm tăng nguy cơ ngộ độc thuốc này. Khi sử dụng thuốc kháng nấm azole trên bệnh nhân đang dùng liệu pháp ức chế acid dạ dày, nên sử dụng các azole có hấp thu không bị ảnh hưởng bởi pH acid dạ dày như Fluconazole.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Bệnh nhân sử dụng thuốc dài hạn (đặc biệt từ 1 năm trở lên) cần được theo dõi chặt chẽ.

Esomeprazole có thể làm tăng nhẹ nguy cơ nhiễm trùng đường tiêu hóa do Salmonella và Campylobacter.

Esomeprazole và các PPIs khác có thể làm giảm hấp thu vitamin B12 (cyanocobalamin). Thận trọng với những bệnh nhân có giảm dự trữ vitamin B12 hoặc có các yếu tố nguy cơ làm giảm hấp thu vitamin B12 khi điều trị lâu dài.

Hạ magnesi máu nặng đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng PPIs ít nhất 3 tháng (đa số các case là 1 năm). Các biểu hiện của hạ magnesi máu là mệt mỏi, co giật, mê sảng, chóng mặt, loạn nhịp thất. Với những bệnh nhân phải điều trị bằng PPIs kéo dài hoặc phối hợp với Digoxin hay các thuốc có thể gây hạ magnesi máu như thuốc lợi tiểu, cân nhắc đo nồng độ magnesi trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ trong quá trình điều trị.

Sử dụng PPIs với liều cao và trong thời gian dài có thể làm tăng nhẹ nguy cơ gãy xương hông, xương cổ tay và cột sống, chủ yếu ở người cao tuổi hoặc những người đã có yếu tố nguy cơ gãy xương. Bệnh nhân có nguy cơ loãng xương cần chú ý bổ sung đầy đủ calci và vitamin D.

Lupus ban đỏ da bán cấp (SCLE) do thuốc rất hiếm gặp. Nếu có các tổn thương da, đặc biệt ở vùng da tiếp xúc với ánh sáng mặt trời kèm theo đau khớp, bệnh nhân nên đi khám kịp thời và ngừng sử dụng Esomeprazole.

Không khuyến cáo dùng đồng thời Esomeprazole và Atazanavir. Nếu không thể tránh được phối hợp này, giám sát chặt chẽ trên lâm sàng kết hợp với tăng liều Atazanavir lên 400 mg với 100 mg Ritonavir, liều Esomeprazole không vượt quá 20 mg/ngày.

Một số sản phẩm có chứa đường sucrose, do đó không thể sử dụng được với những bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp như không dung nạp fructose, kém hấp thu glucose – galactose hoặc suy giảm chức năng sucrase – isomaltase.

Esomeprazole có thể làm tăng nồng độ Chromogranin A (CgA), gây ảnh hưởng đến việc chẩn đoán các khối u thần kinh nội tiết. Để tránh sự ảnh hưởng này, nên ngừng Esomeprazole 5 ngày trước khi định lượng CgA. Nếu nồng độ CgA và gastrin vẫn chưa trở về ngưỡng tham chiếu, định lượng lại ở thời điểm 14 ngày sau khi ngừng Esomeprazole.

Sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt

• Phụ nữ có thai: Dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng còn chưa đầy đủ (cỡ mẫu nhỏ: 300-1000 trường hợp). Dữ liệu với Omeprazole cho thấy nó không gây dị tật hoặc độc cho thai nhi. Thận trọng khi kê đơn Esomeprazole cho phụ nữ có thai.
• Phụ nữ đang cho con bú: Không rõ Esomeprazole có vào được sữa mẹ hay không. Không có đủ thông tin về tác dụng của Esomeprazole trên trẻ bú mẹ. Không nên sử dụng thuốc ở phụ nữ đang cho con bú.
• Người cao tuổi: Không cần hiệu chỉnh liều ở người cao tuổi do sự chuyển hóa Esomeprazole không bị thay đổi đáng kể.
• Trẻ em: Không có nghiên cứu được thực hiện trên trẻ em < 12 tuổi, vì vậy không nên dùng Esomeprazole ở các đối tượng bệnh nhân này.

• Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Không cần hiệu chỉnh liều trong suy thận nhẹ và vừa. Với suy thận nặng, nên sử dụng thận trọng do dữ liệu còn thiếu.
• Bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Không cần hiệu chỉnh liều trong suy gan nhẹ và vừa. Với suy gan nặng, liều tối đa không quá 20 mg/ngày.
• Esomeprazole có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Các tác dụng không mong muốn như chóng mặt (không thường gặp) và mờ mắt (hiếm gặp) có thể ảnh hưởng đến công việc của bệnh nhân.

Một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng so sánh Clopidogrel với Aspirin và Esomeprazole trong dự phòng chảy máu vết loét tái phát: Thử nghiệm được thực hiện trên 320 bệnh nhân với 161 người dùng Clopidogrel 75 mg/ngày và Esomeprazole giả dược 2 lần/ngày và 159 người sử dụng Aspirin 80 mg/ngày và Esomeprazole 20 mg 2 lần/ngày trong 12 tháng.

Kết quả: Chảy máu do loét tái phát xảy ra ở 13 bệnh nhân dùng Clopidogrel so với 1 bệnh nhân dùng Aspirin và Esomeprazole. Tỷ lệ tích lũy chảy máu tái phát trong 12 tháng là 8.6 % (khoảng tin cậy [CI] 95%: 4.1-13.1%) ở nhóm dùng Clopidogrel và 0.7% (95% CI: 0-2.0%) ở nhóm dùng Aspirin và Esomeprazole (chênh lệch 7.9%, 95% CI cho sự khác biệt: 3.4-12.4%, p = 0.001).

Kết luận: Ở những bệnh nhân có tiền sử chảy máu do loét do Aspirin và vết loét đã lành trước nghiên cứu, Aspirin phối hợp với Esomeprazole hiệu quả hơn Clopidogrel trong ngăn ngừa chảy máu do loét tái phát.

Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên đánh giá hiệu lực và độ an toàn của Esomeprazole so với Omeprazole ở bệnh nhân GERD có viêm thực quản bào mòn: Đây là một thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi và nhóm song song. Esomeprazole 40 mg được so sánh với Omeprazole 20 mg 1 lần/ngày ở 2425 bệnh nhân viêm thực quản bào mòn (H. pylori âm tính theo test huyết thanh học) trong thời gian 8 tuần.

Kết quả: Ở tuần thứ 8, số bệnh nhân được chữa lành bằng Esomeprazole nhiều hơn đáng kể so với Omeprazole (93.7% cs 84.2%, p < 0.001, phân tích chủ đích điều trị).

Kết luận: Esomeprazole cho thấy hiệu quả cao hơn đáng kể Omeprazole trong điều trị bệnh nhân GERD có viêm thực quản bào mòn.

Chú ý: Kết luận của nghiên cứu trên có thể gây ra hiểu nhầm là Esomeprazole tốt hơn Omeprazole trong GERD có viêm thực quản bào mòn. Mặc dù được thiết kế rất tốt và chặt chẽ, nhưng nghiên cứu trên lại tồn tại một vấn đề cơ bản, đó là so sánh Esomeprazole 40 mg/ngày với Omeprazole 20 mg/ngày mà không phải là 40 mg/ngày? Cần phải rất thận trọng khi diễn giải kết quả của nghiên cứu này.

Tài liệu tham khảo

Chan FK, Ching JY, Hung LC, Wong VW, Leung VK, Kung NN, Hui AJ, Wu JC, Leung WK, Lee VW, Lee KK, Lee YT, Lau JY, To KF, Chan HL, Chung SC, Sung JJ. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med. 2005 Jan 20; 352(3): 238-44. doi: 10.1056/NEJMoa042087.

Available from https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa042087

Richter JE, Kahrilas PJ, Johanson J, Maton P, Breiter JR, Hwang C, Marino V, Hamelin B, Levine JG; Esomeprazole Study Investigators. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2001 Mar; 96(3): 656-65. doi: 10.1111/j.1572-0241.2001.3600_b.x.

Available from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11280530/

Xem thêm:

Medrol: Tác dụng, chỉ định, cách dùng, tác dụng phụ