Enalapril: Tác dụng, Chỉ định, Cách dùng, Chống chỉ định

Tổng quan về Enalapril

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Enalapril là một thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEIs) được sử dụng nhiều trong các bệnh lý tim mạch. Thuốc được cấp bằng sáng chế năm 1978 và bắt đầu được sử dụng trên lâm sàng từ năm 1984. Đây là một sản phẩm của Merck & Co., được phát triển nhằm cạnh tranh với Captopril – thuốc đầu tiên trong nhóm ACEIs. Enalapril đã khắc phục được nhược điểm lưỡi có vị kim loại khi sử dụng Captopril. Doanh thu của thuốc đạt đến 1 tỷ USD vào năm 1988. Hiện tại Enalapril đã hết hạn bảo hộ độc quyền và có sẵn dưới dạng thuốc generic.

Cấu trúc hóa học

Cấu trúc hóa học của Enalapril
Hình ảnh: Cấu trúc hóa học của Enalapril

Tác dụng không mong muốn lưỡi có vị kim loại của Captopril có nguồn gốc từ nhóm sulfhydryl (-SH). Để hạn chế được tác dụng này, Enalaprilate đã được tạo ra bằng cách sửa đổi cấu trúc, chuyển nhóm sulfhydryl thành nhóm carboxyl (-COOH). Tuy vậy, phân tử này vẫn cần những thiết kế bổ sung để duy trì được hiệu lực như Captopril.

Một vấn đề đặt ra là phân tử Enalaprilate có sinh khả dụng đường uống kém. Để khắc phục điều này, các nhà khoa học đã ester hóa nó với ethanol để tăng độ thân lipid của phân tử, từ đó giúp phân tử thuốc (lúc này là Enalapril) dễ khuếch tán thụ động qua màng tế bào niêm mạc ruột hơn.

Dược lý học

Dược lực học

Enalapril là tiền thuốc. Khi vào trong cơ thể, nó được các esterase thủy phân tạo thành dạng có hoạt tính là Enalaprilate. Enalaprilate ức chế một enzyme có tên gọi là ACE (angiotensin converting enzyme) ở phổi, từ đó ức chế sự chuyển hóa angiotensin I thành angiotensin II. Không có angiotensin II, các mạch ngoại vi giãn giúp hạ huyết áp. Ngoài ra, ức chế sự hình thành angiotensin II còn giúp giảm giải phóng aldosterone, giúp giảm giữ muối và nước và góp phần vào cơ chế hạ huyết áp. Ức chế sự hình thành angiotensin II cũng đồng thời giúp giảm phì đại và xơ hóa tâm thất, làm chậm tiến trình của suy tim.

ACE ngoài giúp chuyển hóa angiotensin I thành angiotensin II, nó còn đóng vai trò trong giáng hóa bradykinin. Khi ACE bị ức chế, bradykinin không được giáng hóa, gây giãn mạch qua trung gian NO (nitric oxide) và cũng góp phần vào cơ chế hạ huyết áp. Sự tích lũy bradykinin khi sử dụng Enalapril cũng là nguyên nhân gây ho của loại thuốc này. Ho này không đáp ứng với các thuốc điều trị ho theo cơ chế ức chế trung tâm ho ở hành não như Codeine hay Dextromethorphan.

Một tác dụng không mong muốn khác của Enalapril là nó có thể gây suy thận chức năng do làm giảm dòng máu đến thận. Tuy nhiên trong đa phần các trường hợp, sự suy giảm chức năng thận là nhẹ và có thể chấp nhận được.

Dược động học

  • Hấp thu: Enalapril được hấp thu nhanh theo đường uống, với thời gian đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) là 1 giờ. Mức độ hấp thu khoảng 60% và không phụ thuộc vào thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của Enalaprilate đạt được sau 3-4 giờ dùng Enalapril. Nồng độ Enalaprilate đạt trạng thái ổn định trong huyết tương kể từ ngày điều trị thứ tư.
  • Phân bố: Enalaprilate liên kết với protein huyết tương không quá 60%. Cả Enalapril và Enalaprilate đều có thể vào được sữa mẹ.
  • Chuyển hóa: Sau khi hấp thu, Enalapril được thủy phân nhanh thành Enalaprilate.
  • Thải trừ: Thời gian bán hủy (t1/2) cho tích lũy Enalaprilate sau nhiều liều Enalapril lặp lại là 11 giờ. Enalaprilate được bài xuất chủ yếu qua nước tiểu. Nước tiểu có chứa 40% liều dùng dưới dạng Enalaprilate và 20% liều dùng dưới dạng không đổi (Enalapril).
  • Bệnh nhân suy thận: Ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (thanh thải creatinine CrCl 40-60 mL/phút), sau khi dùng liều 5 mg 1 lần/ngày, AUC (diện tích dưới đường cong) của Enalaprilate cao hơn khoảng 2 lần so với người có chức năng thận bình thường. Ở bệnh nhân suy thận nặng (CrCl ≤ 30 mL/phút), AUC có thể tăng lên tới 8 lần. Thời gian bán hủy của Enalaprilate sau nhiều liều Enalapril lặp lại tăng lên và thời gian nồng độ thuốc đạt đến trạng thái ổn định cũng lâu hơn. Thẩm tách máu có thể loại được Enalaprilate.

Tác dụng – Chỉ định

Thuốc có tác dụng ức chế men ACE ở phổi, từ đó làm giảm các tác dụng bất lợi của angiotensin II lên tim mạch.

Chỉ định:

  • Tăng huyết áp.
Enalapril được chỉ định cho bệnh nhân tăng huyết áp
Enalapril được chỉ định cho bệnh nhân tăng huyết áp
  • Suy tim có triệu chứng.
  • Dự phòng suy tim có triệu chứng ở bệnh nhân có rối loạn chức năng thất trái không triệu chứng (phân suất tống máu [EF] ≤ 35%).

Cách dùng – Liều dùng

Thuốc được dùng theo đường uống, có thể sử dụng trước hoặc sau bữa ăn. Liều nên được cá nhân hóa theo từng bệnh nhân và đáp ứng huyết áp.

Liều dùng cho một số chỉ định:

  • Tăng huyết áp: Liều khởi đầu 5 mg/ngày, tối đa 20 mg, phụ thuộc vào phân độ tăng huyết áp và tình trạng của bệnh nhân. Dùng thuốc 1 lần/ngày.

Với tăng huyết áp mức độ nhẹ, khuyến cáo liều khởi đầu 5-10 mg. Bệnh nhân có hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAA) được hoạt hóa mạnh (tăng huyết áp do nguyên nhân mạch máu thận, giảm thể tích và/hoặc muối, mất bù tim, hoặc tăng huyết áp nặng) có thể gặp hạ huyết áp quá mức liều đầu. Liều khởi đầu 5 mg hoặc thấp hơn được khuyến cáo ở những bệnh nhân này và họ cần được giám sát chặt chẽ.

Bệnh nhân đã được điều trị trước đó bằng lợi tiểu liều cao có thể có giảm thể tích dịch trong cơ thể và có nguy cơ bị hạ huyết áp liều đầu. Những bệnh nhân này cũng được khuyến cáo liều khởi đầu 5 mg hoặc thấp hơn. Nếu có thể, nên ngừng thuốc lợi tiểu 2-3 ngày trước khi bắt đầu điều trị bằng Enalapril. Cần theo dõi chức năng thận và nồng độ kali máu.

Liều duy trì thường dùng là 20 mg/ngày. Liều duy trì tối đa 40 mg/ngày.

  • Suy tim hoặc rối loạn chức năng thất trái không triệu chứng: Liều khởi đầu 2.5 mg/ngày, cần giám sát bệnh nhân chặt chẽ. Trong trường hợp không có hoặc đã kiểm soát tốt hạ huyết áp có triệu chứng sau khi bắt đầu điều trị bằng Enalapril, tăng liều dần đến liều duy trì thường dùng là 20 mg. Có thể dùng thuốc 1-2 lần/ngày, phụ thuộc vào khả năng dung nạp của bệnh nhân. Thời gian chuẩn độ liều khuyến cáo là 2-4 tuần. Liều tối đa 40 mg/ngày chia 2 lần.

Ví dụ về chuẩn độ liều Enalapril:

Tuần 1:

  • Ngày 1-3: 2.5 mg/ngày, 1 lần/ngày.
  • Ngày 4-7: 5 mg/ngày chia 2 lần.

Tuần 2: 10 mg/ngày, 1 lần/ngày hoặc chia 2 lần.

Tuần 3 và 4: 20 mg/ngày, 1 lần/ngày hoặc chia 2 lần.

Ở bệnh nhân suy thận, nên theo dõi chặt chẽ huyết áp và chức năng thận trước và sau khi bắt đầu điều trị. Đã có những báo cáo về hạ huyết áp, và hiếm gặp hơn là suy thận nặng lên. Ở những bệnh nhân đang sử dụng thuốc lợi tiểu, nên giảm liều khởi đầu của Enalapril. Hạ huyết áp liều đầu không đồng nghĩa với việc nó sẽ tiếp diễn trong quá trình sử dụng thuốc kéo dài và không loại trừ việc tiếp tục sử dụng thuốc. Nồng độ kali máu cũng cần được giám sát.

  • 30 < CrCl < 80 mL/phút: Liều khởi đầu 5-10 mg/ngày.
  • 10 < CrCl ≤ 30 mL/phút: Liều khởi đầu 2.5 mg/ngày.
  • CrCl ≤ 10 mL/phút: Liều khởi đầu 2.5 mg vào các ngày lọc máu. Trong những ngày không chạy thận, liều được hiệu chỉnh theo đáp ứng huyết áp.

Ở bệnh nhân nhi, các thử nghiệm lâm sàng còn hạn chế. Liều khởi đầu được khuyến cáo là 2.5 mg/ngày ở bệnh nhân từ 20 đến < 50 kg (tối đa 20 mg) và 5 mg/ngày ở bệnh nhân ≥ 50 kg (tối đa 40 mg). Liều được hiệu chỉnh theo đáp ứng của bệnh nhân.

Không khuyến cáo sử dụng Enalapril trên trẻ sơ sinh và bệnh nhi có mức lọc cầu thận (GFR) < 30 mL/phút/1.73 m2 da do không có dữ liệu.

Tác dụng không mong muốn

  • Rối loạn hệ tạo máu: Thiếu máu không phổ biến, các tác dụng không mong muốn khác (giảm hemoglobin, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, suy tủy xương) hiếm gặp.
  • Không rõ tỷ lệ hội chứng tăng tiết ADH (hormone chống bài niệu) không thích hợp.
  • Rối loạn thần kinh: Chóng mặt rất thường gặp. Các triệu chứng nhức đầu và thay đổi vị giác thường gặp.
  • Rối loạn tâm thần: Trầm cảm, lo lắng, mất ngủ.
Enalapril gây tác dụng phụ trầm cảm, lo lắng, mất ngủ
Enalapril gây tác dụng phụ trầm cảm, lo lắng, mất ngủ
  • Ù tai không phổ biến, mờ mắt rất thường gặp.
  • Rối loạn tim: Nhịp nhanh và đau ngực thường gặp.
  • Hạ huyết áp thế đứng thường gặp.
  • Ho rất thường gặp.
  • Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn rất thường gặp. Tiêu chảy và đau bụng thường gặp. Các triệu chứng khác như nôn, khó tiêu, táo bón, chán ăn… ít gặp hơn.
  • Suy gan, viêm gan hiếm gặp.
  • Phát ban và phù mạch khá thường gặp. Các triệu chứng dị ứng nghiêm trọng hiếm gặp.
  • Các rối loạn chức năng thận và suy thận không thường gặp. Bất lực (ở nam giới) không thường gặp.
  • Suy nhược, mệt mỏi thường gặp.
  • Tăng kali và creatinine huyết thanh thường gặp.

Chống chỉ định

  • Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào khác của thuốc hoặc bất kỳ thuốc ức chế men chuyển angiotensin nào khác.
  • Phối hợp Enalapril với Aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR < 60 mL/phút/1.73 m2 da).
  • Tiền sử phù mạch liên quan đến thuốc ức chế men chuyển angiotensin trước đó.
  • Phù mạch di truyền hoặc vô căn.
  • Phụ nữ đang mang thai.
  • Phối hợp đồng thời với Valsartan/Sacubitril. Không được sử dụng Enalapril sớm hơn 36 giờ sau liều cuối cùng Valsartan/Sacubitril.
  • Hẹp động mạch thận hai bên.

Tương tác thuốc

  • Phối hợp Enalapril với các thuốc ức chế hệ RAA khác: Tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận, bao gồm cả suy thận cấp.
  • Phối hợp với các thuốc có khả năng gây tăng kali máu (lợi tiểu giữ kali, muối kali bổ sung…): Tăng nguy cơ gặp phải tăng kali máu, sử dụng thận trọng.
  • Phối hợp với các thuốc hạ huyết áp khác (lợi tiểu, chẹn kênh calci, chẹn β giao cảm…): Tăng tác dụng hạ huyết áp.
  • Phối hợp với Lithium: Nồng độ Lithium huyết thanh tăng và có thể gây ngộ độc Lithium. Nếu phối hợp này là bắt buộc, theo dõi nồng độ Lithium huyết thanh.
  • Phối hợp với thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs), thuốc chống loạn thần, thuốc mê, thuốc gây nghiện, rượu: Tác dụng hạ huyết áp của Enalapril được tăng cường.
  • Phối hợp với thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): Tác dụng hạ huyết áp giảm do các NSAIDs gây giảm dòng máu đến thận, giữ muối nước và gây tăng thể tích tuần hoàn. Ngoài ra, phối hợp này cũng làm tăng nguy cơ tăng kali máu và suy giảm chức năng thận.
  • Phối hợp với các thuốc ức chế mTOR (đích của Rapamycin ở động vật có vú) như Temsirolimus, Sirolimus và Everolimus và thuốc ức chế neprilysin (Sacubitril): Tăng nguy cơ phù mạch.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Lưu ý khi sử dụng Enalapril
Lưu ý khi sử dụng Enalapril
  • Hạ huyết áp có triệu chứng: Hạ huyết áp có triệu chứng hiếm gặp ở bệnh nhân tăng huyết áp không có biến chứng. Tác dụng không mong muốn này dễ xảy ra khi bệnh nhân bị giảm thể tích dịch trong cơ thể, ví dụ: dùng thuốc lợi tiểu, ăn kiêng muối, lọc máu, tiêu chảy hoặc nôn. Bệnh nhân suy tim, đặc biệt là suy tim nặng cũng dễ gặp phải loại tác dụng không mong muốn này.

Những bệnh nhân có nguy cơ gặp phải tác dụng không mong muốn này cần được giám sát và theo dõi chặt chẽ để hiệu chỉnh liều Enalapril hoặc thuốc lợi tiểu, hoặc cả hai.

Nếu hạ huyết áp có triệu chứng xảy ra, bệnh nhân nên được đặt trong tư thế nằm ngửa và có thể truyền tĩnh mạch NaCl 0.9% nếu cần.

  • Hẹp van động mạch chủ, van hai lá hoặc bệnh cơ tim phì đại: Sử dụng thận trọng. Tránh sử dụng trong các trường hợp sốc tim hoặc tắc nghẽn huyết động đáng kể.
  • Suy giảm chức năng thận: Liều khởi đầu được hiệu chỉnh theo độ thanh thải creatinine. Liều duy trì dựa trên đáp ứng của bệnh nhân. Theo dõi định kỳ nồng độ kali và creatinine máu.

Suy thận liên quan đến Enalapril đã được báo cáo, xảy ra chủ yếu ở những bệnh nhân suy tim nặng và có bệnh thận tiềm ẩn (bao gồm cả hẹp động mạch thận). Nếu được phát hiện và điều trị kịp thời, chức năng thận có thể hồi phục.

Trong một số trường hợp, bệnh nhân không có tiền sử bệnh thận nhưng đã có tăng urea và creatinine máu khi dùng đồng thời Enalapril và lợi tiểu. Có thể cần giảm liều Enalapril hoặc ngừng thuốc lợi tiểu, hoặc cả hai. Tình trạng này cũng làm tăng nguy cơ hẹp động mạch thận.

  • Tăng huyết áp do nguyên nhân mạch máu thận: Nguy cơ hạ huyết áp và suy thận tăng lên khi dùng thuốc trên bệnh nhân hẹp động mạch thận một bên hoặc hai bên. Chống chỉ định cho hẹp động mạch thận hai bên và với hẹp động mạch thận một bên, cần giám sát chặt chẽ bệnh nhân, khởi đầu với liều thấp, chuẩn độ liều cẩn thận và theo dõi chức năng thận.
  • Enalapril hiếm khi gây vàng da ứ mật, viêm gan, hoại tử gan tối cấp và tử vong. Bệnh nhân bị vàng da hoặc tăng men gan rõ rệt trong quá trình điều trị bằng Enalapril nên ngừng thuốc và theo dõi.
  • Giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và thiếu máu đã được báo cáo khi sử dụng Enalapril. Giảm bạch cầu hiếm khi xảy ra ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường và không có các biến chứng khác.

Thận trọng khi sử dụng Enalapril ở các bệnh nhân có bệnh mạch máu collagen, đang dùng thuốc ức chế miễn dịch, đang sử dụng Allopurinol hoặc Procainamide.

  • Enalapril có thể gây ra phù mạch ở mặt, môi, lưỡi, tứ chi, thanh môn hoặc thanh quản. Khi xảy ra tác dụng không mong muốn này, nên ngừng thuốc ngay lập tức và theo dõi thích hợp. Tử vong do phù mạch rất hiếm gặp, mặc dù một số trường hợp như phù mạch ở lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản có thể gây ra tắc nghẽn đường thở và nguy hiểm đến tính mạng.

Người da đen có nguy cơ bị phù mạch cao hơn các chủng tộc khác.

Nguy cơ phù mạch tăng lên khi phối hợp Enalapril với các thuốc ức chế mTOR như Temsirolimus, Sirolimus và Everolimus. Nguy cơ cũng tăng lên khi phối hợp Enalapril với Valsartan/Sacubitril, Racecadotril và Vildagliptin.

  • Sử dụng Enalapril ở bệnh nhân đang giải mẫn cảm với Hymenoptera có thể gây ra phản ứng phản vệ hiếm gặp. Tạm thời ngừng sử dụng Enalapril trước mỗi lần giải mẫn cảm.
  • Hiếm khi gặp phản ứng phản vệ ở bệnh nhân đang tách LDL (lipoprotein tỷ trọng thấp) huyết tương bằng dextran sulfate. Tạm thời ngừng sử dụng Enalapril trước mỗi lần tách LDL huyết tương.
  • Phản ứng phản vệ đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng Enalapril đang chạy thận nhân tạo sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao. Ở những đối tượng bệnh nhân này, nên cân nhắc sử dụng một loại màng lọc khác hoặc một loại thuốc hạ huyết áp khác.
  • Trong trường hợp bệnh nhân bị ho dai dẳng trong quá trình điều trị, xem xét đổi sang nhóm thuốc hạ huyết áp khác.
  • Enalapril có thể gây tăng kali máu. Tác dụng không mong muốn này thường không đáng kể ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Các yếu tố nguy cơ của tăng kali máu là suy thận, tuổi > 70, đái tháo đường, mất nước, mất bù tim cấp, nhiễm toan chuyển hóa, bổ sung kali, phối hợp với các thuốc lợi tiểu giữ kali (như Spironolactone) hoặc các thuốc khác có khả năng gây tăng kali máu (như Trimethoprime/Sulfamethoxazole, các thuốc ức chế men chuyển angiotensin khác hoặc đối kháng thụ thể angiotensin). Hậu quả của tăng kali máu có thể là loạn nhịp tim nghiêm trọng, đôi khi tử vong. Nếu bắt buộc phải sử dụng một trong các phối hợp trên, theo dõi nồng độ kali máu thường xuyên.
  • Không khuyến cáo sử dụng phối hợp Enalapril với các thuốc ức chế hệ RAA khác do chúng làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và giảm chức năng thận, có thể là suy thận cấp. Nếu phối hợp này là bắt buộc, theo dõi chặt chẽ và thường xuyên chức năng thận, điện giải và huyết áp.

Không nên dùng đồng thời thuốc ức chế men chuyển angiotensin với thuốc chẹn thụ thể angiotensin trên bệnh nhân có bệnh thận do đái tháo đường.

  • Một số chế phẩm có chứa lactose sẽ không phù hợp với các bệnh nhân không dung nạp galactose, thiếu lactase toàn phần hoặc hấp thu kém glucose-galactose.
  • Không khuyến cáo sử dụng Enalapril trên trẻ em cho các chỉ định khác ngoài tăng huyết áp.
  • Thuốc ít hiệu quả ở người da đen hơn do những người này thường có hoạt tính renin huyết tương thấp.

Sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt

  • Phụ nữ có thai: Không dùng thuốc trên đối tượng bệnh nhân này do nguy cơ gây quái thai.
Chống chỉ định Enalapril cho phụ nữ có thai
Chống chỉ định Enalapril cho phụ nữ có thai
  • Phụ nữ đang cho con bú: Nồng độ thuốc trong sữa mẹ rất thấp. Không khuyến cáo sử dụng Enalapril cho trẻ sinh non hoặc vài tuần đầu sau sinh. Với trẻ lớn hơn, việc sử dụng Enalapril có thể được cân nhắc nếu việc điều trị là cần thiết và không quan sát thấy tác dụng không mong muốn trên trẻ.
  • Người cao tuổi: Do người cao tuổi có khả năng bị suy giảm chức năng thận, đánh giá chức năng thận định kỳ để hiệu chỉnh liều.
  • Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Cần hiệu chỉnh liều theo thanh thải creatinine.
  • Bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Không có dữ liệu về dùng thuốc trên đối tượng bệnh nhân này. Do thuốc không được chuyển hóa tại gan, có thể suy gan không ảnh hưởng đến chế độ liều của thuốc.

Một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm đánh giá hiệu quả của Enalapril trên sự sống còn ở bệnh nhân giảm phân suất tống máu và suy tim sung huyết cho kết luận: Sự bổ sung Enalapril vào liệu pháp thường quy làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và nhập viện ở bệnh nhân suy tim sung huyết mạn và phân suất tống máu thấp.

Thử nghiệm CONSENSUS đánh giá hiệu quả của Enalapril trên tỷ lệ tử vong trong suy tim sung huyết nặng đưa ra kết luận: Sự bổ sung Enalapril vào liệu pháp thường quy ở bệnh nhân suy tim sung huyết nặng có thể làm giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện triệu chứng. Tác động có lợi này là do thuốc làm giảm tử vong do tiến triển suy tim.

Tài liệu tham khảo

SOLVD Investigators, Yusuf S, Pitt B, Davis CE, Hood WB, Cohn JN. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991 Aug 1; 325(5): 293-302. doi: 10.1056/NEJM199108013250501.

Available from https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejm199108013250501

CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med. 1987 Jun 4; 316(23): 1429-35. doi: 10.1056/NEJM198706043162301.

Available from https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM198706043162301

Xem thêm:

Ngày viết:

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

X