Ampicillin: Tác dụng, chỉ định, lưu ý tác dụng phụ

Tổng quan về Ampicillin

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Ampicillin là một kháng sinh nhóm Penicillin, thuộc họ các β-lactam. Đây là một kháng sinh được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng.

Ampicillin được phát hiện khá sớm từ năm 1958 bởi Công ty Beecham và bắt đầu được sử dụng trên lâm sàng từ năm 1961. Ampicillin cũng đồng thời nằm trong danh sách các thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).

Cấu trúc hóa học

Ampicillin mang cấu trúc hóa hóa điển hình của một Penicillin.

Ở nhóm thế amide phía bên trái, nhóm amino được thêm vào làm mở rộng phổ tác dụng của kháng sinh này so với Benzylpenicillin (Penicillin G) về phía các trực khuẩn gram âm. Do vậy, Ampicillin còn được gọi là Aminopenicillin (cùng với Amoxicillin). Do có cấu trúc hóa học kém bền, nhóm thế bên trái lại không có cấu trúc không gian cồng kềnh đủ để che chắn cho vòng β-lactam, Ampicillin (và cả Amoxicillin) không bền với penicillinase của tụ cầu.

So với Amoxicillin, Ampicillin không có nhóm hydroxy (-OH phenol) ở vị trí para trên vòng benzene, điều này làm cho Ampicillin có sinh khả dụng đường uống kém hơn hẳn so với Amoxicillin. Ampicillin có sẵn dưới dạng đường tiêm và đường uống, nhưng dạng đường tiêm được ưa dùng hơn.

Dược lý học

Dược lực học

Cơ chế tác dụng:

Giống như các kháng sinh nhóm β-lactam khác, Ampicillin là kháng sinh diệt khuẩn theo cơ chế ức chế tổng hợp vách tế bào. Nó ức chế một enzyme quan trọng của vi khuẩn là transpeptidase, hay còn gọi là PBP (protein gắn Penicillin). Enzyme này chịu trách nhiệm hình thành các liên kết chéo trong cấu trúc dạng mạng lưới của peptidoglycan – một polymer cực kỳ quan trọng với vi khuẩn. Khi enzyme này bị ức chế bởi kháng sinh, peptidoglycan bị mất các liên kết chéo, cấu trúc trở nên yếu và rời rạc, điều này khiến cho vi khuẩn bị ly giải do áp suất thẩm thấu cao bên trong tế bào tự tiêu diệt chính nó.

Thành tế bào khác nhau rất nhiều ở hai nhóm vi khuẩn gram âm và gram dương. Ở vi khuẩn gram dương, thành tế bào chỉ bao gồm một lớp peptidoglycan dày, trong khi ở vi khuẩn gram âm, thành tế bào phức tạp hơn với một lớp peptidoglycan mỏng và lớp lipid ở phía trên. Penicillin G tấn công rất tốt vào thành tế bào của vi khuẩn gram dương nhưng hầu như ít có tác dụng trên thành tế bào trực khuẩn gram âm. Việc gắn thêm nhóm amino (biến đổi Penicillin G thành Ampicillin) làm thay đổi tính thấm của phân tử kháng sinh với lớp lipid bên ngoài của trực khuẩn gram âm và giúp cho phân tử kháng sinh có khả năng đi qua lớp lipid này hiệu quả hơn, do đó mở rộng phổ tác dụng của kháng sinh.

Phổ tác dụng:

• Vi khuẩn gram dương: Liên cầu tan huyết và không tan huyết, phế cầu (Streptococcus pneumoniae), tụ cầu không sinh penicillinase (Ampicillin/Sulbactam có thể có tác dụng trên tụ cầu sinh penicillinase), Clostridium spp., Bacillus anthracis (trực khuẩn than), Listeria monocytogenes (vi khuẩn kị khí), hầu hết các chủng cầu khuẩn ruột Enterococci.
• Vi khuẩn gram âm: Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae (lậu cầu), N. meningitidis (não mô cầu), Proteus mirabilis, nhiều chủng Salmonella (trực khuẩn thương hàn), Shigella (trực khuẩn lỵ) và E. coli.

Các vi khuẩn không điển hình (vi khuẩn nội bào) đề kháng tự nhiên với Ampicillin nói riêng và các β-lactam nói chung vì chúng không có vách tế bào.

Cơ chế đề kháng:

Cơ chế đề kháng với Ampicillin tương tự như cơ chế đề kháng chung với các β-lactam.

• Thay đổi đích tác dụng: Cơ chế này có thể xuất hiện với mọi loại kháng sinh. Khi gene quy định cấu trúc của PBP bị đột biến, điều này làm giảm ái lực gắn của enzyme với phân tử thuốc, từ đó gây ra sự đề kháng. Kiểu đề kháng này đặc biệt đặc trưng ở tụ cầu vàng kháng Methicillin (MRSA). MRSA có khả năng đề kháng lại với tất cả các kháng sinh nhóm β-lactam, trừ Cephalosprorin thế hệ 5 như Ceftaroline hoặc Ceftobiprole.
• Sản xuất enzyme phân hủy thuốc: Giống như Amoxicillin, Ampicillin không có khả năng đề kháng với các enzyme β-lactamase (phá hủy vòng β-lactam) do vi khuẩn tiết ra. Nếu vi khuẩn sản xuất enzyme này, nó sẽ đề kháng với Ampicillin. Để khắc phục tình trạng này, Ampicillin thường được phối hợp với một chất ức chế β-lactamase là Sulbactam. Tuy vậy, với những vi khuẩn tiết ra β-lactamase mạnh như ESBL (β-lactamase phổ mở rộng), một số carbapenemase… thì sự bảo vệ của Sulbactam là vô nghĩa.
• Giảm tính thấm thành tế bào với thuốc: Một số vi khuẩn gram âm có thể đề kháng với Ampicillin thông qua cản trở phân tử kháng sinh đi vào trong tế bào. Thông thường, để thể hiện được tác dụng của mình, Ampicillin phải đi qua lớp lipid màng ngoài của vi khuẩn qua các kênh protein xuyên màng gọi là porin. Khi vi khuẩn phát sinh đột biến thay đổi cấu trúc (giảm ái lực với Ampicillin) hoặc số lượng (giảm số lượng) các kênh porin này, Ampicillin sẽ bị mất tác dụng ức chế PBP.
• Hoạt hóa bơm tống thuốc (efflux pump): Cơ chế này cũng chỉ xảy ra ở vi khuẩn gram âm. Vi khuẩn tăng cường tổng hợp và hoạt động của các bơm tống thuốc xuyên lớp peptidoglycan và lipid màng ngoài, làm cho phân tử kháng sinh sau khi vào trong không gian chu chất của vi khuẩn, chưa kịp thể hiện tác dụng của nó đã bị đẩy ra ngoài.

Dược động học

• Hấp thu: Ampicillin khi dùng theo đường uống có sinh khả dụng thấp (thường < 50%).
• Phân bố: Thuốc phân bố rộng vào các mô và dịch trong cơ thể. Thuốc có thể xâm nhập được vào dịch não tủy khi màng não bị viêm. Thuốc xuất hiện trong mật dưới dạng hoạt động với nồng độ trong mật cao hơn trong huyết thanh. Liên kết với protein huyết tương khoảng 28%, ít nhất trong số tất cả các Penicillin.
• Chuyển hóa: Thuốc hầu như không chuyển hóa.
• Thải trừ: Ampicillin được thải trừ phần lớn (75-85% trong 8 giờ đầu ở người có chức năng thận bình thường) dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Nồng độ thuốc trong nước tiểu cao là nguyên nhân lý giải cho việc điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu dưới với Ampicillin có hiệu quả trong nhiều trường hợp vi khuẩn gây bệnh kháng thuốc in vitro. Thời gian bán thải (t1/2) khoảng 1 giờ ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Có thể loại bỏ Ampicillin khỏi tuần hoàn bằng thẩm tách máu.

Tác dụng – Chỉ định

Thuốc có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc thời gian. Thông số dược động học/dược lực học (PK/PD) chính quyết định hiệu quả của thuốc là thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu (T > MIC).

Ampicillin hoặc Ampicillin/Sulbactam có các chỉ định sau:

• Nhiễm khuẩn hô hấp: Nhiễm khuẩn tai mũi họng, viêm phế quản, viêm phổi.
• Nhiễm khuẩn tiết niệu.
• Lậu.
• Nhiễm khuẩn phụ khoa.
• Nhiễm khuẩn huyết.
• Viêm nội tâm mạc.
• Viêm phúc mạc, nhiễm trùng ổ bụng.
• Viêm màng não.
• Sốt thương hàn.
• Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa.
• Nhiễm trùng da và cấu trúc da (chỉ Ampicillin/Sulbactam).

Cách dùng – Liều dùng

Ampicillin có thể được dùng theo đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc đường uống. Nếu sử dụng theo đường uống, nên sử dụng thuốc trước bữa ăn 30 phút – 1 giờ.

Liều dùng của Ampicillin đường uống với một số nhiễm khuẩn:

• Nhiễm khuẩn tai mũi họng: 250 mg PO (đường uống) mỗi 6 giờ.
• Viêm phế quản: 250 mg PO mỗi 6 giờ với liệu pháp thông thường và 1 g PO mỗi 6 giờ với liệu pháp liều cao.
• Viêm phổi: 500 mg PO mỗi 6 giờ.
• Nhiễm trùng đường tiết niệu: 500 mg PO mỗi 8 giờ.
• Lậu: 2 g PO và 1 g Probenecid một liều duy nhất. Liều lặp lại được khuyến cáo khi điều trị cho phụ nữ.
• Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: 500-750 mg PO mỗi 6-8 giờ.
• Sốt thương hàn: Thể cấp: 1-2 g mỗi 6 giờ trong 2 tuần. Thể mang vi khuẩn gây bệnh: 1-2 g mỗi 6 giờ trong 4-12 tuần.

Với trẻ em dưới 10 tuổi, liều dùng thường bằng một nửa liều tiêu chuẩn ở trên.

Liều dùng của Ampicillin đường tiêm với một số nhiễm khuẩn:

• Nhiễm khuẩn hô hấp và mô mềm: Bệnh nhân ≥ 40 kg: 250-500 mg IV (đường tĩnh mạch) mỗi 6 giờ. Bệnh nhân < 40 kg: 25-50 mg/kg/ngày, chia thành mỗi 6-8 giờ.
• Nhiễm trùng đường tiêu hóa và sinh dục (bao gồm cả lậu ở phụ nữ): Bệnh nhân ≥ 40 kg: 500 mg IV mỗi 6 giờ. Bệnh nhân < 40 kg: 50 mg/kg/ngày, chia thành mỗi 6-8 giờ.

Trong các nhiễm trùng đường tiết niệu và đường ruột nặng, có thể cần sử dụng liều cao hơn khuyến cáo và tăng thời gian điều trị.

• Viêm niệu đạo ở nam do lậu cầu: Hai liều 500 mg IV cách nhau 8-12 giờ, liều lặp lại có thể cần thiết. Một số trường hợp có thể cần điều trị kéo dài.
• Viêm màng não: Người lớn và trẻ em: 150-200 mg/kg/ngày, chia thành mỗi 3-4 giờ (có thể nhỏ giọt tĩnh mạch liều đầu và và tiêm bắp ở các liều tiếp theo). Trẻ sơ sinh (≤ 28 ngày tuổi): Liều dùng phụ thuộc vào tuổi thai và tuổi sau sinh.

+ Nếu tuổi thai ≤ 34 tuần và tuổi sau sinh ≤ 7 ngày: 100 mg/kg/ngày, chia thành mỗi 12 giờ.

+ Nếu tuổi thai ≤ 34 tuần và tuổi sau sinh từ 8-28 ngày: 150 mg/kg/ngày, chia thành mỗi 12 giờ.

+ Nếu tuổi thai > 34 tuần: 150 mg/kg/ngày, chia thành mỗi 8 giờ.

• Nhiễm trùng huyết: Người lớn và trẻ em: 150-200 mg/kg/ngày. Sử dụng đường tiêm tĩnh mạch trong ít nhất 3 ngày đầu và tiếp tục bằng tiêm bắp mỗi 3-4 giờ. Trẻ sơ sinh (≤ 28 ngày tuổi): Liều dùng như trên.

Với bất cứ nhiễm trùng nào do liên cầu tan huyết β nhóm A, nên điều trị trong 10 ngày để dự phòng tình trạng thấp tim sau nhiễm liên cầu.

Liều dùng tối đa của Ampicillin khi sử dụng theo đường tiêm là 12 g/ngày, áp dụng cho những trường hợp nhiễm khuẩn nặng.

Tác dụng không mong muốn

Dị ứng: Đây là phản ứng không mong muốn bất lợi có thể xảy ra với hầu như mọi kháng sinh β-lactam. Cơ chế gây ra phản ứng dị ứng: Các phân tử kháng sinh có bản chất bán kháng nguyên (hapten), bình thường chúng không kích thích đáp ứng sinh miễn dịch của cơ thể. Nhưng sau khi liên kết với protein huyết tương, kích thước của phức hợp này tăng lên và chúng có thể trở thành một kháng nguyên hoàn chỉnh, kích thích các đáp ứng miễn dịch gây ra dị ứng và quá mẫn. Các phản ứng dị ứng có thể nhẹ như nổi mẩn đỏ, phát ban, ngứa ngáy, khó chịu, nhưng đôi khi cũng có thể rất nghiêm trọng và đe dọa tính mạng như phản ứng phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc (hội chứng TEN hay hội chứng Lyell), hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP)…

• Viêm thận kẽ: Hiếm gặp.
• Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy khá thường gặp. Viêm đại tràng giả mạc và viêm đại tràng xuất huyết hiếm gặp.

• Viêm gan và vàng da ứ mật đã được báo cáo với Ampicillin nhưng hiếm gặp, tương tự như hầu hết các kháng sinh nhóm β-lactam khác. Tăng men gan vừa phải và thoáng qua cũng đã được báo cáo.
• Rối loạn huyết học: Tương tự như các β-lactam khác, Ampicillin cũng có thể gây ra giảm bạch cầu thoáng qua, giảm tiểu cầu thoáng qua, thiếu máu tan máu. Các tác dụng không mong muốn này hiếm khi xảy ra. Thời gian chảy máu và thời gian prothrombin kéo dài cũng đã được báo cáo, nhưng hiếm gặp.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với Ampicillin, các Penicillin khác hoặc bất cứ thành phần nào khác của thuốc.

Tiền sử phản ứng dị ứng nghiêm trọng (ví dụ: phản ứng phản vệ) với các kháng sinh nhóm β-lactam: Cephalosporin và Carbapenem.

Tương tác thuốc

Một số kháng sinh kìm khuẩn như Tetracycline có thể làm giảm tác dụng của Ampicillin. Lý do là bởi chúng ức chế sự phát triển của vi khuẩn, trong khi Ampicillin chỉ có tác dụng trên các vi khuẩn đang phát triển.

Ampicillin có tác dụng hiệp đồng với các kháng sinh nhóm Aminoglycoside. Phối hợp Ampicillin và Gentamicin là một phối hợp kinh điển và thường xuyên được sử dụng trên lâm sàng.

Tương tự như nhiều loại kháng sinh phổ rộng khác, Ampicillin có thể làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai. Cần cảnh báo người sử dụng về nguy cơ này. Nguyên nhân của tương tác thuốc này là do Ampicillin có thể tiêu diệt không chọn lọc nhiều vi khuẩn trong hệ khuẩn chí đại tràng. Hệ khuẩn chí này trong khi đó lại đóng vai trò quan trọng trong chu kỳ gan – ruột của thuốc tránh thai (thủy phân phân tử thuốc liên hợp với glucuronic).

Sử dụng đồng thời Ampicillin với Probenecid có thể làm tăng nồng độ Ampicillin trong máu, giảm thải trừ thuốc qua đường tiết niệu do Probenecid ức chế cạnh tranh thải trừ với Ampicillin ở ống thận.

Phối hợp Allopurinol (thuốc ức chế xanthin oxidase điều trị gout mạn tính) với Ampicillin làm tăng nguy cơ gặp phải các phản ứng bất lợi trên da.

Ở bệnh nhân nhân đang sử dụng Ampicillin cần xét nghiệm glucose niệu, nên sử dụng phương pháp enzyme glucose oxidase. Các phương pháp hóa học định lượng glucose trong nước tiểu có thể cho kết quả dương tính giả.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Khai thác kĩ tiền sử dị ứng thuốc của bệnh nhân. Nếu bệnh nhân đã từng có tiền sử gặp phải phản ứng dị ứng nghiêm trọng khi sử dụng kháng sinh nhóm β-lactam, Ampicillin bị chống chỉ định. Nếu bệnh nhân có tiền sự gặp phải phản ứng dị ứng nhẹ với kháng sinh nhóm Penicillin trước đây, có thể cho bệnh nhân sử dụng kháng sinh nhóm Cephalosporin (tốt nhất từ thế hệ 3 trở đi) hoặc Carbapenem và chú ý theo dõi phản ứng phụ trên bệnh nhân.

Phản ứng phản vệ với Ampicillin hay xảy ra với đường tiêm hơn, nhưng cũng đã có những báo cáo về phản ứng nghiêm trọng này với Ampicillin đường uống.

Tránh sử dụng Ampicillin ở những bệnh nhân nghi ngờ có bệnh bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng hoặc bệnh bạch cầu cấp hoặc mạn tính thể lympho. Sự xuất hiện của phát ban da khi sử dụng Ampicillin có liên quan đến những tình trạng này.

Sử dụng Ampicillin kéo dài có thể làm tăng nguy cơ phát triển các vi khuẩn đề kháng thuốc.

Hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Trong trường hợp suy thận nặng (thanh thải creatinine CrCl < 10 mL/phút), xem xét giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách giữa các liều. Trong trường hợp lọc máu ngoài thận, bệnh nhân nên được bổ sung một liều sau thủ thuật để khôi phục nồng độ Ampicillin trong tuần hoàn.

Sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt

• Phụ nữ có thai: Các nghiên cứu trên động vật cho thấy Ampicillin không gây quái thai. Việc sử dụng trong thai kỳ đã được ghi nhận trong nhiều thử nghiệm lâm sàng. Do đó, Ampicillin được coi là khá an toàn cho phụ nữ có thai.

• Phụ nữ đang cho con bú: Có thể phát hiện một lượng nhỏ Ampicillin trong sữa mẹ. Dữ liệu về việc sử dụng Ampicillin trong thời kỳ cho con bú ở động vật và người không đầy đủ. Chỉ nên sử dụng thuốc cho phụ nữ đang cho con bú khi lợi ích là vượt trội so với nguy cơ.
• Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Cần hiệu chỉnh liều phù hợp do thuốc được thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu.
• Bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Không có dữ liệu.

Một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu thuần tập tiến cứu so sánh 4 tuần với 6 tuần điều trị bằng Ampicillin + Ceftriaxone trong viêm nội tâm mạc van nguyên gốc do Enterococcus faecalis cho kết luận: Tỷ lệ tái phát và tử vong là giống nhau sau 4 hoặc 6 tuần điều trị. Nghiên cứu này gợi ý rằng một đợt điều trị ngắn trong 4 tuần có thể là đủ. Do sự khác biệt lâm sàng giữa hai nhóm nghiên cứu, không thể khuyến cáo một đợt kháng sinh ngắn cho những bệnh nhân có triệu chứng kéo dài hơn hoặc áp xe quanh van. Cần có nghiên cứu sâu hơn để xác nhận những kết quả này cũng như làm sáng tỏ liệu phương pháp điều trị ngắn hạn (trong 4 tuần) có thể khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân này hay không, hay chỉ một số bệnh nhân có tiên lượng tốt.

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh Tigecycline với Ampicillin/Sulbactam hoặc Amoxicillin/Clavulanic acid trong điều trị nhiễm trùng da và cấu trúc da cấp: Đây là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng nhãn mở, song song, pha 3b/4. Tigecycline (liều nạp 100 mg IV, sau đó 50 mg IV mỗi 12 giờ) được so sánh với Ampicillin/Sulbactam (1.5-3 g IV mỗi 6 giờ) hoặc Amoxicillin/Clavulanic acid (1.2 g IV mỗi 6-8 giờ), có bổ sung Vancomycin khi phát hiện MRSA. Kết quả cho thấy tỷ lệ chữa khỏi về mặt lâm sàng là 77.5% ở nhóm Tigecycline và 77.6% ở nhóm chứng dương (chênh lệch 0.0; khoảng tin cậy [CI] 95%: -8.7, 8.6). Tỷ lệ diệt trừ về mặt vi sinh là 79.2% ở nhóm Tigecycline và 76.8% ở nhóm chứng dương (chênh lệch 2.4; 95% CI: -9.6, 14.4). Kết luận của thử nghiệm này: Tigecycline không thua kém Ampicillin/Sulbactam hoặc Amoxicillin/Clavulanic acid có hoặc không có Vancomycin trong điều trị loại nhiễm trùng này.

Tài liệu tham khảo

Ramos-Martínez A, Pericàs JM, Fernández-Cruz A, Muñoz P, Valerio M, Kestler M, et al. (2020) Four weeks versus six weeks of ampicillin plus ceftriaxone in Enterococcus faecalis native valve endocarditis: A prospective cohort study. PLoS ONE 15(8): e0237011. doi: 10.1371/journal.pone.0237011.

Available from https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0237011

Matthews, P., Alpert, M., Rahav, G. et al. A randomized trial of tigecycline versus ampicillin-sulbactam or amoxicillin-clavulanate for the treatment of complicated skin and skin structure infections. BMC Infect Dis 12, 297 (2012). doi: 10.1186/1471-2334-12-297.

Available from https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2334-12-297

Xem thêm: Amoxicillin: Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ