Amoxicillin: Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ

Tổng quan về Amoxicillin

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Amoxicillin là một kháng sinh thuộc nhóm kháng sinh β-lactam, phân nhóm Penicillin. Đây là một trong những kháng sinh được sử dụng phổ biến trong cộng đồng. Thông thường, Amoxicillin được bào chế dưới dạng đơn độc, hoặc phối hợp với một chất ức chế β-lactamase là Clavulanic acid.

Amoxicillin là một kháng sinh có cấu trúc Aminopenicillin được bán tổng hợp từ 6-aminopenicillanic acid (6-APA). Nó được phát triển bởi Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Beecham những năm 1960 và có mặt trên thị trường năm 1972. Năm 1981, biệt dược đầu tiên của phối hợp Amoxicillin và Clavulanic acid được tung ra thị trường dưới tên gọi Augmentin. Mặc dù Amoxicillin có chi phí điều trị rất rẻ, dạng phối hợp của nó với Clavulanic acid lại có chi phí điều trị đắt hơn rất nhiều.

Cấu trúc hóa học

Amoxicillin có cấu trúc hóa học điển hình của một Penicillin, với nhóm thế đã được thay đổi.

Việc bổ sung một nhóm amino (-NH2) ở nhóm thế đã giúp Amoxicillin mở rộng phổ tác dụng của nó về phía các trực khuẩn gram âm so với Penicillin G. Amoxicillin cùng với Ampicillin là hai kháng sinh được phân loại vào phân nhóm Aminopenicillin.

Khác với Ampicillin, Amoxicillin có một nhóm thế hydroxy (-OH phenol) ở vị trí para trong vòng thơm, điều này làm cải thiện sinh khả dụng đường uống của Amoxicillin lên rất nhiều. Nguyên nhân có thể là do nhóm hydroxy này làm cải thiện độ thân dầu – thân nước của kháng sinh cho phù hợp với sự hấp thu thụ động của thuốc tại ruột non.

Dược lý học

Dược lực học

Cơ chế tác dụng:

Amoxicillin là kháng sinh diệt khuẩn theo cơ chế ức chế tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn, làm cho vi khuẩn chết. Cụ thể, thuốc ức chế tổng hợp peptidoglycan, một thành phần quan trọng của thành tế bào vi khuẩn, chịu trách nhiệm duy trì hình dạng và giữ cho vi khuẩn không bị ly giải do áp suất thẩm thấu nội bào cao.

Thuốc ức chế một enzyme của vi khuẩn có tên là transpeptidase, hay còn có tên gọi khác là PBP (protein gắn Penicillin). Đây là enzyme đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành lớp peptidoglycan thông qua xúc tác cho phản ứng hình thành liên kết pentapeptide chéo giữa các tiểu đơn vị (monomer) (mỗi monomer gồm hai thành phần là N-acetylglucosamine và N-acetylmuramic acid). Thuốc ức chế PBP theo cơ chế ức chế cạnh tranh do cấu trúc không gian của nó tương đồng với đầu D-Ala-D-Ala của pentapeptide, và sự ức chế này dẫn đến hình thành liên kết cộng hóa trị không hồi phục.

Phổ tác dụng:

Thuốc có phổ tác dụng khá rộng trên nhiều vi khuẩn gram dương và gram âm.

• Vi khuẩn gram dương: Các loài Enterococcus (cầu khuẩn ruột, không bao gồm E. faecium), Streptococcus (liên cầu, phế cầu), Listeria monocytogenes (vi khuẩn kị khí), Corynebacterium diphtheriae (trực khuẩn bạch hầu) …
• Vi khuẩn gram âm: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp. (trực khuẩn thương hàn), Shigella spp. (trực khuẩn lỵ).
• Xoắn khuẩn Borrelia.

Amoxicillin không có tác dụng trên các vi khuẩn không điển hình do chúng không có thành tế bào.

Cơ chế đề kháng:

• Thay đổi đích tác dụng: Đột biến có chọn lọc có thể thay đổi cấu trúc các loại PBP của vi khuẩn, loại PBP đột biến vẫn duy trì được tác dụng của nó trên tổng hợp lớp peptidoglycan, song không bị ảnh hưởng bởi thuốc. Một khi đã mang loại đột biến này, vi khuẩn gần như sẽ kháng với toàn bộ các kháng sinh nhóm β-lactam. Một ví dụ điển hình của cơ chế đề kháng này là các tụ cầu vàng kháng Methicillin (MRSA). MRSA có khả năng kháng với toàn bộ các kháng sinh nhóm β-lactam (trừ các Cephalosporin mới thế hệ 5) do PBP2a của vi khuẩn có ái lực rất yếu với các phân tử kháng sinh.
• Sản xuất enzyme phá hủy thuốc: Đây là cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất với các kháng sinh nhóm β-lactam. Enzyme β-lactamase do vi khuẩn tiết ra có khả năng phá vỡ vòng β-lactam và từ đó làm bất hoạt kháng sinh. Có nhiều loại β-lactamase khác nhau, và độ mạnh của chúng cũng khác nhau. Amoxicillin không có khả năng chống lại được các β-lactamase của vi khuẩn, vì vậy hiện nay dạng phối hợp của nó với Clavulanic acid, một chất ức chế β-lactamase, được ưa dùng hơn. Tuy nhiên, khả năng ức chế β-lactamase của Clavulanic acid cũng có hạn. Với các vi khuẩn tiết enzyme ESBL (β-lactamase phổ rộng, có khả năng phá hủy các Cephalosporin thế hệ 3), carbapenemase như KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), New Delhi metallo-beta-lactamase-1 (do gene NDM-1 mã hóa) …, Clavulanic acid không còn tác dụng bảo vệ Amoxicillin nữa.
• Giảm tính thấm thành tế bào với thuốc: Ở các vi khuẩn gram âm, ngoài lớp peptidoglycan, thành tế bào của chúng còn có lớp lipid mỏng bên ngoài. Để phân tử kháng sinh có thể thể hiện được tác dụng của mình, nó cần phải vượt qua được lớp lipid này thông qua một số protein xuyên màng được gọi là porin. Tuy nhiên, vi khuẩn có thể phát sinh đề kháng với Amoxicillin thông qua đột biến cấu trúc các porin, hoặc giảm số lượng các porin trên bề mặt. Đại diện điển hình cho cơ chế đề kháng này là trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa. Nhờ cơ chế này, vi khuẩn có thể kháng lại với rất nhiều kháng sinh.
• Bơm tống thuốc: Một số vi khuẩn gram âm thích ứng với kháng sinh bằng cách tăng cường tổng hợp các bơm tống thuốc xuyên thành tế bào. Phân tử kháng sinh ngay khi vừa vượt qua được kênh porin sẽ được bơm tống thuốc đẩy ra khỏi nội bào vi khuẩn, do vậy phân tử kháng sinh sẽ không thể ức chế được PBP nữa.

Dược động học

• Hấp thu: Amoxicillin thường được sử dụng dưới dạng dược dụng Amoxicillin trihydrate khi sử dụng theo đường uống. Thuốc được hấp thu nhanh qua đường uống. Khả dụng sinh học khoảng 70-90%. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) khoảng 1 giờ. Hấp thu thuốc không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
• Phân bố: Khoảng 18% Amoxicillin trong huyết tương có liên kết với protein, thể tích phân bố (Vd) 0.3-0.4 L/kg. Amoxicillin có khả năng phân bố đến da, mô mỡ, mô cơ, túi mật, mật, phúc mạc, mô bụng, nhưng khả năng phân bố vào dịch não tủy kém. Amoxicillin có thể được phát hiện trong sữa mẹ. Thuốc cũng có khả năng đi qua hàng rào nhau thai.
• Chuyển hóa: Amoxicillin được bài xuất qua nước tiểu một phần dưới dạng penicilloic acid không hoạt động tương đương với 10-25% liều đầu.
• Thải trừ: Thuốc được thải trừ chính qua thận. Thời gian bán thải (t1/2) trung bình là 1 giờ và tổng thanh thải toàn cơ thể trung bình khoảng 25 L/h ở người khỏe mạnh. Khoảng 60-70% Amoxicillin được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi trong 6 giờ đầu sau khi dùng một liều 250 mg hoặc 500 mg. Nhiều nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra rằng sự bài xuất qua nước tiểu là 50-85% trong 24 giờ. Thẩm tách máu có thể loại bỏ được Amoxicillin.

Tác dụng – Chỉ định

Thuốc có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc thời gian. Thông số dược động học/dược lực học (PK/PD) chính quyết định hiệu quả của thuốc là thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu (T > MIC).

Amoxicillin hoặc Amoxicillin/Clavulanic acid được chỉ định cho các nhiễm trùng sau ở người lớn và trẻ em:

• Viêm xoang cấp do vi khuẩn.
• Viêm tai giữa cấp.
• Viêm amidan cấp và viêm họng cấp do liên cầu.

• Đợt cấp của viêm phế quản mạn.
• Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng.
• Viêm bàng quang cấp.
• Nhiễm vi khuẩn niệu không triệu chứng trong thai kỳ.
• Viêm bể thận cấp.
• Sốt thương hàn và á thương hàn.
• Áp xe răng và có viêm mô tế bào lan tỏa.
• Nhiễm trùng khớp giả.
• Diệt trừ Helicobacter pylori.
• Bệnh Lyme.
• Dự phòng viêm nội tâm mạc.

Cách dùng – Liều dùng

Thuốc dùng đường uống có thể được sử dụng trước hoặc sau bữa ăn mà không có những ảnh hưởng đáng kể. Tuy nhiên, nên ưu tiên sử dụng trước bữa ăn.

Người lớn và trẻ em ≥ 40 kg:

• Viêm xoang cấp do vi khuẩn và nhiễm vi khuẩn niệu không triệu chứng trong thai kỳ: 250-500 mg mỗi 8 giờ hoặc 750-1000 mg mỗi 12 giờ.
• Viêm bể thận cấp, áp xe răng có viêm mô tế bào lan tỏa và viêm bàng quang cấp: 750-1000 mg mỗi 8 giờ. Với viêm bàng quang cấp, có thể sử dụng phác đồ 3 g 2 lần/ngày trong 1 ngày.
• Viêm tai giữa cấp, viêm amidan cấp và viêm họng cấp do liên cầu và đợt cấp của viêm phế quản mạn: 500 mg mỗi 8 giờ hoặc 750-1000 mg mỗi 12 giờ. Với nhiễm trùng nặng, dùng 750-1000 mg mỗi 8 giờ trong 10 ngày.
• Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, nhiễm trùng khớp giả: 500-1000 mg mỗi 8 giờ.
• Sốt thương hàn và á thương hàn: 500-2000 mg mỗi 8 giờ.
• Dự phòng viêm nội tâm mạc: Liều duy nhất 2 g trong 30-60 phút trước khi làm thủ thuật.
• Diệt trừ H. pylori: 750-1000 mg mỗi 12 giờ kết hợp với thuốc ức chế bơm proton (PPIs: Omeprazole, Lansoprazole…) và một kháng sinh khác (Clarithromycin, Metronidazole). Thời gian điều trị 10-14 ngày.
• Bệnh Lyme: Giai đoạn đầu: 500-1000 mg mỗi 8 giờ (tối đa 4 g/ngày) trong 14 ngày (10-21 ngày). Giai đoạn muộn: 500-2000 mg mỗi 8 giờ (tối đa 6 g/ngày) trong 10-30 ngày.

Trẻ em < 40 kg:

Với trẻ < 6 tháng tuổi, khuyến cáo sử dụng hỗn dịch Amoxicillin.

• Viêm xoang cấp do vi khuẩn, viêm tai giữa cấp, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm bàng quang cấp, viêm bể thận cấp, áp xe răng có viêm mô tế bào lan tỏa: 20-90 mg/kg/ngày chia thành 2-3 lần.
• Viêm amidan cấp và viêm họng cấp do liên cầu: 40-90 mg/kg/ngày chia thành 2-3 lần.
• Sốt thương hàn và á thương hàn: 100 mg/kg/ngày chia thành 3 lần.
• Dự phòng viêm nội tâm mạc: Liều duy nhất 50 mg/kg trong 30-60 phút trước khi làm thủ thuật.
• Bệnh Lyme: Giai đoạn đầu: 25-50 mg/kg/ngày chia thành 3 lần trong 10-21 ngày. Giai đoạn muộn: 100 mg/kg/ngày chia thành 3 lần trong 10-30 ngày.

Chú ý: Cần tham khảo hướng dẫn điều trị chính thức của Bộ Y tế cho từng chỉ định.

Bệnh nhân suy thận:

• Mức lọc cầu thận (GFR) 10-30 mL/phút: Liều tối đa 500 mg 2 lần/ngày với người lớn và trẻ em ≥ 40 kg hoặc 15 mg/kg cho 2 lần/ngày (tối đa 500 mg 2 lần/ngày) với trẻ em < 40 kg.
• GFR < 10 mL/phút: Liều tối đa 500 mg/ngày với người lớn và trẻ em ≥ 40 kg hoặc 15 mg/kg dùng 1 lần/ngày (tối đa 500 mg/ngày) với trẻ em < 40 kg.

Chú ý: Với trẻ em < 40 kg, ưu tiên trị liệu đường tiêm hơn.

Bệnh nhân chạy thận nhân tạo:

• Người lớn và trẻ em ≥ 40 kg: 500 mg mỗi 24 giờ.
• Trẻ em < 40 kg: 15 mg/kg dùng 1 lần/ngày (tối đa 500 mg/ngày).
• Trước khi thẩm tách máu, nên dùng một liều bổ sung. Dùng một liều khác sau khi thẩm tách máu để khôi phục nồng độ thuốc trong tuần hoàn.
• Bệnh nhân thẩm phân phúc mạc: Liều tối đa 500 mg/ngày.

Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn thường gặp của Amoxicillin là tiêu chảy, buồn nôn và phát ban da.

Các phản ứng có hại sau đây rất hiếm (tỷ lệ < 1/10,000): Nhiễm nấm Candida, giảm bạch cầu hạt, kéo dài thời gian chảy máu, phản ứng dị ứng nghiêm trọng, co giật, viêm đại tràng liên quan đến kháng sinh, viêm gan và vàng da ứ mật, viêm thận kẽ và đái tinh thể.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với Amoxicillin, các Penicillin khác hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Tiền sử phản ứng quá mẫn tức thì nghiêm trọng với một kháng sinh nhóm β-lactam khác như Cephalosporin và Carbapenem.

Tương tác thuốc

• Probenecid: Khi sử dụng đồng thời, Probenecid làm chậm thải trừ Amoxicillin qua đường tiết niệu theo cơ chế ức chế cạnh tranh thải trừ tại ống thận.
• Allopurinol: Phối hợp này làm tăng khả năng xuất hiện các phản ứng dị ứng trên da.
• Tetracycline: Tetracycline hoặc một số kháng sinh kìm khuẩn khác có thể làm giảm tác dụng diệt khuẩn của Amoxicillin.
• Thuốc chống đông máu: Trong y văn có những trường hợp tăng INR (tỷ số bình thường hóa quốc tế) ở bệnh nhân đang điều trị bằng Warfarin hoặc Acenocoumarol có sử dụng Amoxicillin. Nếu phải sử dụng phối hợp này, nên theo dõi thời gian prothrombin hoặc INR khi bổ sung hoặc ngừng Amoxicillin. Có thể cần điều chỉnh liều thuốc chống đông đường uống.
• Methotrexate: Amoxicillin có thể làm giảm bài xuất Methotrexate và làm tăng độc tính của thuốc này.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

• Khai thác kĩ tiền sử quá mẫn trước đó của bệnh nhân với các kháng sinh β-lactam khác. Các phản ứng quá mẫn có thể bao gồm phản ứng phản vệ và các phản ứng có hại trên da nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong.
• Sau khi bắt đầu điều trị với Amoxicillin, nếu bệnh nhân có xuất hiện ban đỏ toàn thân, sốt và mụn mủ, đây có thể là triệu chứng của AGEP (hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp). Lúc này cần ngừng sử dụng Amoxicillin ngay lập tức và không bao giờ được phép sử dụng lại nữa.

• Amoxicillin không thích hợp để điều trị một số loại nhiễm trùng trừ khi tác nhân gây bệnh đã biết là nhạy cảm hoặc có khả năng cao là nhạy cảm. Điều này đặc biệt cần được áp dụng khi xem xét điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu hoặc nhiễm trùng tai mũi họng nặng.
• Co giật có thể xảy ra trên những bệnh nhân suy giảm chức năng thận, sử dụng liều cao hoặc có tiền sử co giật, động kinh, rối loạn màng não…
• Phản ứng Jarisch-Herxheimer: Phản ứng này được quan sát thấy sau khi điều trị bệnh Lyme bằng Amoxicillin. Đây là một phản ứng hoàn toàn bình thường do hoạt động diệt khuẩn của kháng sinh với xoắn khuẩn Borrelia burgdorferi.
• Sử dụng Amoxicillin kéo dài có thể dẫn đến sự phát triển của các vi khuẩn kháng thuốc. Viêm đại tràng liên quan đến kháng sinh đã được báo cáo. Cần xem xét chẩn đoán này ở những bệnh nhân bị tiêu chảy trong hoặc sau khi sử dụng kháng sinh. Nếu bị viêm đại tràng liên quan đến Amoxicillin, cần ngừng thuốc ngay lập tức và điều trị tình trạng viêm đại tràng thích hợp. Không sử dụng các thuốc làm giảm nhu động ruột (như Loperamide) trong các trường hợp này.
• Tăng men gan và thay đổi công thức máu đã được báo cáo. Kéo dài thời gian prothrombin hiếm gặp.
• Trong thời gian bệnh nhân phải sử dụng Amoxicillin liều cao, nên uống đủ nước để giảm khả năng xuất hiện tinh thể niệu.
• Ở những bệnh nhân đang sử dụng Amoxicillin cần thực hiện xét nghiệm glucose trong nước tiểu, nên sử dụng phương pháp enzyme glucose oxidase.
• Amoxicillin có thể làm sai lệch kết quả định lượng oestriol ở phụ nữ mang thai.

Sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt

• Với phụ nữ có thai, có thể sử dụng khi lợi ích mang lại nhiều hơn nguy cơ. Nhìn chung, Amoxicillin là một kháng sinh khá an toàn cho thai nhi.

• Với phụ nữ đang cho con bú, do Amoxicillin có thể vào sữa mẹ, trẻ bú mẹ có thể bị tiêu chảy hoặc nhiễm nấm. Chỉ nên chỉ định thuốc cho phụ nữ đang cho con bú sau khi được đánh giá lợi ích/nguy cơ.
• Với trẻ rất nhỏ, bao gồm trẻ dưới 3 tháng tuổi và trẻ sơ sinh thiếu tháng: Không dùng thuốc quá 2 lần/ngày do con đường thải trừ thuốc qua thận chưa trưởng thành.
• Với người cao tuổi, đối tượng này có nhiều khả năng bị suy giảm chức năng thận, cần thận trọng trong việc lựa chọn liều và theo dõi chức năng thận có thể hữu ích.
• Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Thanh thải thuốc có thể giảm. Cần hiệu chỉnh liều hợp lý theo mức lọc cầu thận (GFR).
• Bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Sử dụng thuốc thận trọng và theo dõi chức năng gan đều đặn.

Một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên đánh giá Amoxicillin trong viêm phổi ở Pakistan: Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến cáo sử dụng Amoxicillin ở bệnh nhân viêm phổi có thở nhanh. Tuy nhiên, các dữ liệu từ các thử nghiệm cho thấy rằng không sử dụng Amoxicillin có thể không thua kém so với sử dụng Amoxicillin. Thử nghiệm được tiến hành nhằm so sánh Amoxicillin với giả dược trong viêm phổi. Kết luận: Ở những trẻ em < 5 tuổi bị viêm phổi không nặng, tần suất thất bại điều trị ở nhóm giả dược cao hơn so với nhóm Amoxicillin (4.9% vs 2.6%). Sự khác biệt không thỏa mãn biên không thua kém (ủng hộ việc sử dụng Amoxicillin).

Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên, không thua kém đánh giá Amoxicillin trong viêm tai giữa cấp đã được chẩn đoán lâm sàng ở trẻ em từ 6 tháng đến 5 tuổi: Dựa trên bối cảnh các cuộc tranh luận về cách tiếp cận “theo dõi và chờ đợi” hay sử dụng kháng sinh ngay lập tức để điều trị ban đầu cho viêm tai giữa cấp tính, thử nghiệm này được tiến hành để so sánh tỷ lệ cải thiện lâm sàng sau 14 ngày ở trẻ em từ 6 tháng đến 5 tuổi bị viêm tai giữa cấp giữa nhóm dùng Amoxicillin và nhóm dùng giả dược. Kết luận: Kết quả của thử nghiệm không ủng hộ giả thuyết giả dược không thua kém Amoxicillin. Tỷ lệ khỏi bệnh sau 14 ngày ở nhóm giả dược về căn bản không tệ hơn nhóm dùng Amoxicillin.

Tài liệu tham khảo

Jehan F, Nisar I, Kerai S, Balouch B, Brown N, Rahman N, Rizvi A, Shafiq Y, Zaidi AKM. Randomized Trial of Amoxicillin for Pneumonia in Pakistan. N Engl J Med. 2020 Jul 2; 383(1): 24-34. doi: 10.1056/NEJMoa1911998.

Available from https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1911998

Le Saux N, Gaboury I, Baird M, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled noninferiority trial of amoxicillin for clinically diagnosed acute otitis media in children 6 months to 5 years of age. CMAJ. 2005; 172(3): 335-341. doi: 10.1503/cmaj.1040771.

Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC545757/

Xem thêm: Ampicillin: Tác dụng, chỉ định, lưu ý tác dụng phụ